Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität

• EINLEITUNG: Das erste Medikament, welches nur Krebszellen tötet, aber keine gesunden
• I. WIRKSAMKEIT
  • FALLBESCHREIBUNGEN
  • ANTIVIRALE EIGENSCHAFTEN
    
  • DIE INHIBIERUNG DER TUMORALEN ANGIOGENESE
  • DIE UNTERSUCHUNGEN IN VIVO
    
  • MODULIERUNG DES IMMUNSYSTEMS
  • STRAHLENSCHÜTZENDE WIRKUNG
    
  • MIKROWELLEN
  • TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
  • NORMALISIERUNG DES STOFFWECHSELS
    
  • DIE WIRKUNG AUF VERSCHIEDENE ENZYME
    
  • WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN UND BEHANDLUNGSMETHODEN
    
• II. UNBEDENKLICHKEIT
  • PHARMAKOKINETIK
  • BIOPHYSIKALISCHE EIGENSCHAFTEN
• III. QUALITÄT
• BIBLIOGRAPHIE

I. WIRKSAMKEIT

 Klinische Studie Phase I

Die Dosisfindungsstudie (Phase II)

Um die richtige Dosierung für NSC 631570 zu finden, wurde eine klinische Phase II Studie an 70 Krebspatienten im Endstadium durchgeführt. Die folgenden Parameter wurden ermittelt: physiologische Werte (Herzfrequenz, Blutdruck, Körpertemperatur), Blutbild, klinische Chemie, Elektrolyte, immunologische Werte. Das Ansprechen auf die Therapie wurde mittels Röntgen, Ultraschall und Computertomographie (CT) beurteilt. NSC 631570 wurde intramuskulär oder intravenös täglich, jeden zweiten, jeden dritten, vierten oder fünften Tag verabreicht. Einzeldosen waren 2,5, 5, 10, 15, 20 oder 25 mg aufsteigend (von 2,5 bis 25 mg), absteigend von 25 bis 2,5 mg, oder konstant 5, 10, 15, 20 oder 25 mg. Die Dauer eines Behandlungszyklus war 10-90 Tage. Die Pause zwischen den Zyklen variierte von 7 Tagen bis zu 3 Monaten.
In allen Fällen wurde die Therapie mit NSC 631570 gut vertragen. Bei einigen Patienten konnte Dosierung der Analgetika reduziert werden. Die Lebensqualität verbesserte sich in den meisten Fällen. Bei den Patienten wurden subjektive wie auch objektive Effekte beobachtet, wie Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Durst, Schwitzen, verstärktes Urinieren, Fieber (mit Temperaturerhöhung um 1-2 °C), Schmerzen im Tumor- und Metastasenbereich. Es wurde auch erhöhte Temperatur im Tumorbereich beobachtet. Kurzzeitige Tumorschwellung, erhöhte Herzschlagfrequenz und geringfügige Blutdrucksenkung wurden auch beobachtet. Die Stärke der Begleiterscheinungen korrelierte mit dem Ansprechen auf die Behandlung. Bei voller Tumorremission wurden diese Begleiterscheinungen nicht mehr beobachtet (21, 45).
Diese Begleiterscheinungen werden bei gesunden Probanden entweder nicht oder nicht in diesem Ausmaß beobachtet. So lässt sich vermuten, dass sie von den Tumorzerfallsprodukten ausgelöst werden. Die Intensität dieser Begleiterscheinungen kann mit Entgiftungsmaßnahmen reduziert werden.

Nach letzten Erkenntnissen, um die besten Ergebnisse bei der Behandlung mit NSC 631570 zu erreichen, sollten hohe Dosen mit niedrigen abgewechselt werden. Große Dosen zerstören Tumore, niedrig dosierte Therapie hilft, Tumorzerfallsprodukte zu beseitigen. Deshalb werden abwechselnde Dosen im Laufe der UKRAIN Therapie angewendet. Z.B., 5 mg – ein Tag Pause – 20 mg, oder 5 mg – ein Tag Pause – 30 mg, 5 mg – ein Tag Pause – 40 mg täglich oder jeden zweiten Tag. NSC 631570 kann mit 5% Glukose gemischt werden (bis zum Gesamtvolumen 20 ml). Bei der Gabe von 20 mg NSC 631570 sollte Askorbinsäure in hoher Dosierung (2-4 g) unmittelbar vor der Injektion verabreicht werden. Es gibt Berichte über Tumorrückgänge nach einer 10-tägigen Therapie stationär behandelter Patienten mit einer täglichen Dosis von 20 mg intravenös. Dank der angiogenischen Eigenschaften von NSC 631570 kann es die Abkapselung des Tumors bewirken, wonach die Tumormasse operativ reduziert werden kann.

Die therapeutische Wirksamkeit von NSC 631570 (UKRAIN) wurde von mehreren klinischen Forschern bestätigt und ist das Thema von zahlreichen Veröffentlichungen. Mehr als 40 Originalartikel dokumentieren die Behandlung von mehr als 750 Patienten, von welchen 332 in den kontrollierten klinischen Studien mit Ukrain behandelt wurden. Alle Forscher beschreiben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Ukrain.

Klinische Studien Phase III

UKRAIN kann die volle Regression des Haupttumors und auch der Metastasen bewirken. Bei der Therapie von fortgeschrittenen Tumoren kann UKRAIN die gesamte Lebensqualität verbessern und die Überlebenszeit verlängern. Das beweisen die Studien der Arbeitsgruppen um Prof. Beger in Universität Ulm, Deutschland und von Prof. V. Zemskov in der Ukraine bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (154, 182, 185, 187, 230, 247), sowie der Gruppen geführt von Prof. Bondar und Prof. Susak in der Ukraine bei Dick- und Mastdarmkrebs (55, 67, 112) und Dr. Aschhoff (Deutschland) bei Prostatakrebs und anderen bösartigen Tumoren (144, 161, 188, 191, 201).

In einer offenen Studie wurden insgesamt 203 Krebspatienten in fortgeschrittenen Stadien, bei welchen alle konventionellen Behandlungsmöglichkeiten bereits ausgeschöpft waren und die Krankheit schritt fort oder rezidivierte, mit NSC 631570 und teilweise (37,4%) lokaler Tiefenhyperthermie behandelt. Bei 41 Patienten (20,2%) wurde volle Remission erreicht, bei 122 (60,1%) –Teilremission. Besonders gut haben Seminom und Prostatakrebs auf die Behandlung angesprochen mit Remissionsrate von über 75% (144, 161).

Bauchspeicheldrüsenkrebs

In einer kontrollierten randomisierten Studie von Prof. Beger et al. im Uniklinikum Ulm in Deutschland wurde gezeigt, dass bei inoperablem fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs die Überlebensrate bei Anwendung von UKRAIN in Kombination mit Gemcitabine verdoppelt wurde (182). Die längste Überlebenszeit in der Gemcitabine-Gruppe war 19 Monate, in der Kombinationsgruppe UKRAIN + Gemcitabine 26 Monate, und in der Gruppe, die eine Monotherapie mit UKRAIN erhielt, waren noch zwei Patienten nach 28 Monaten am Leben. Ukrain erwies sich als relativ gut verträglich. Die Studienautoren halten eine weitere Evaluierung von Ukrain für gerechtfertigt, zumal die Patienten auch ihre Lebensqualität verbessert sahen (186).

Ukrain beim Bauchspeicheldrüsenkrebs: palliative Therapie

Gansauge, Beger et al: Langenbeck¢s Archives of Surgery, 2002

Nach Abschluss der Studie wurden die Patienten weiterhin beobachtet. Dabei wurde festgestellt, dass UKRAIN sehr gut vertragen wurde und allen Patienten problemlos auch ambulant verabreicht werden konnte. Die UKRAIN Therapie brachte eine bedeutende Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zur Therapie mit Gemcitabine allein. Die Kombinationstherapie mit Gemcitabine und UKRAIN zeigte keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit UKRAIN. Die Autoren der Studie schließen daraus: „Aufgrund dieser Studie empfehlen wir die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit UKRAIN“ (187).

2007 wurden die Ergebnisse einer weiteren klinischen Studie derselben Forschungsgruppe veröffentlicht. Diesmal wurde die Wirksamkeit der adjuvanten Anwendung von UKRAIN bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nach der Operation demonstriert. Patienten wurden mit einer Kombination aus UKRAIN und Gemcitabine behandelt. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug 33,8 Monate, die 5-Jahre-Überlebensrate – 23,3% (diese Patienten sind am Leben), was deutlich besser ist als Ergebnisse früherer Studien ohne UKRAIN, bei denen die durchschnittliche Überlebenszeit 20,1 Monate und die 5-Jahre-Überlebensrate 21% betrug (http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/350/12/1200). Außerdem hat UKRAIN in therapeutischer Dosis nur minimale Nebenwirkungen, verbessert die Lebensqualität der Patienten und kann auch ambulant verabreicht werden, was dieses Präparat günstig von den konventionellen Chemotherapeutika unterscheidet.
Wieder unterstützt diese Veröffentlichung die Wirksamkeit und Sicherheit von UKRAIN, da es eine beträchtliche Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich mit anderen klinischen Studien zeigt (247).

Adjuvante Behandlung beim Bauchspeicheldrüsenkrebs: Vergleich von drei Studien

Andere Forscher haben auch die Wirksamkeit von UKRAIN bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bestätigt (205, 208, 209), wobei in einer Studie partielle Remissionen bei 85,7% der Fälle erreicht werden konnten (207). Die längste Überlebenszeit bei der palliativen Behandlung war mehr als 6 Jahre (185, 186).

Es wurden die histologischen Veränderungen gründlich untersucht, welche Ukrain im pankreatischen Tumor sowie umliegenden Gewebe hervorruft. Es wurde festgestellt, dass Ukrain die fibrotische und sklerotische Transformation des Tumors bewirkt. Perivaskuläre Sklerosierung tritt ebenfalls auf (206).

Dickdarmkarzinom

In einer kontrollierten randomisierten Studie über Dickdarmkrebs der Nationalen Medizinischen Universität Kiew, Ukraine, wurden Patienten mit UKRAIN oder mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Strahlentherapie behandelt. In der mit UKRAIN behandelten Gruppe betrug die Überlebensrate nach 21 Monaten 78,6%, in der mit 5-FU und Strahlentherapie behandelten Gruppe nur 33,3% (67, 108).

Im Rahmen einer randomisierten Studie bei rektalen Karzinomen am Regionalkrebszentrum in Donetsk, Ukraine, erhielten Patienten entweder hoch dosierte Strahlentherapie und 5-FU vor der Operation oder eine Therapie mit Ukrain: eine Serie vor der Operation (10 mg jeden zweiten Tag bis zu einer Gesamtdosis von 60 mg) und eine Serie danach (bis zu einer Gesamtdosis von 40 mg). Während der folgenden 14 Monate hatten 6 Patienten (25%), die 5-FU und Strahlentherapie erhalten hatten, Rezidive, aber nur 2 Patienten (8,3%) in der UKRAIN-Gruppe. Während der folgenden zwei Jahre hatten 8 Patienten (33,3%), die 5-FU und Strahlentherapie erhalten hatten, Rezidive, aber nur 4 Patienten (16,7%), die mit UKRAIN behandelt worden waren (112). Jetzt, 12 Jahre nach der Publikation sind 18 von 24 Patienten (75%) aus der UKRAIN-Gruppe noch immer am Leben.

Prostatakarzinom

Die Wirksamkeit von UKRAIN wurde auch in einer kontrollierten Studie bei Prostatakrebs klinisch bestätigt. Die Patienten waren bereits nach konventionellen Therapieprotokollen voll durchtherapiert worden und es stand bei diesen infolge des Wiederauftretens und/oder Fortschreitens der Erkrankung kein weiteres Therapieprotokoll mehr zur Verfügung. Die Patienten wurden mit UKRAIN und teilweise gleichzeitig mit lokaler Hyperthermie behandelt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt: volle Remission bei 54 Patienten (73%), partielle Remission bei 16 Patienten (22%). Nur bei 4 Patienten (5%) konnte kein Einfluss auf den Krankheitsverlauf erzielt werden (201).

Die gute Wirksamkeit von Ukrain bei Prostatakarzinomen wurde in einer weiteren Studie bestätigt (155).

Brustkrebs

Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie der Universität Grodno, Belarus, wurden bei Brustkrebspatientinnen nach der Behandlung mit UKRAIN eine Verhärtung des Tumors, leichtes Ansteigen der Tumorgröße (5-10%) und Proliferation (Vermehrung) der Bindegewebe beobachtet. Das Verhältnis der T4/T8 Lymphozyten (weiße Blutkörperchen) stieg um ca. 30% an. Die Tumore erschienen härter und leicht vergrößert nach der UKRAIN-Therapie und waren durch Ultraschall- oder radiologische Untersuchung leichter zu erkennen. Metastatische Lymphknoten waren ebenfalls verhärtet und sklerotisch. So waren die Tumore und die befallenen Lymphknoten deutlich vom gesunden Gewebe abgegrenzt und deshalb leichter zu entfernen. Komplikationen wie verlängerte Lymphorrhoe (Ausfluss von Lymphe aus krankhaft veränderten Lymphgefäßen), Hautnekrose (Hautabsterben), Wundeiterung und Lungenentzündung sind bei den Patienten aus der UKRAIN-Gruppe um ca. 50% seltener aufgetreten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie empfehlen die Autoren den Einsatz von UKRAIN in höherer Dosis vor jeder Brustoperation (54, 68-70). Auch andere Parameter wurden bei diesen Patientinnen erfasst, wie z. B. Hormonspiegel (T3, T4, Kortisol, Progesteron, Estradiol, Prolaktin; 71), Immunparameter (Lymphozyten, Immunglobuline, Komplement, phagozytische Aktivität; 72), morphologische und zytochemische Veränderungen (73, 110), Aminosäure und ihre Derivate im Blutplasma (74, 109) und Tumorgewebe (75).

In einer Reihe von Publikationen haben die Wissenschafter die Wirkung von Ukrain auf verschiedene Parameter der Brustkrebspatientinnen erforscht (157-160). Bessere Ergebnisse wurden bei höherer Dosierung erreicht. Fast alle Patienten merkten Verbesserung des Allgemeinzustandes, des Appetits und des Schlafs. Bei der Operation präsentierten sich der Haupttumore und befallene Lymphknoten sklerosiert und vom gesunden Gewebe gut abgegrenzt, was die chirurgische Entfernung stark erleichterte (158). Im Tumorgewebe wurde erhöhte Konzentrationen der Aminosäure Prolin gefunden, was auf eine vermehrte Bildung des Bindegewebes hindeutet, welches den Tumor vom gesunden Gewebe abgrenzt (159). Unter dem Einfluss von Ukrain hat sich die Aminosäurebalance verbessert (160).

Blasenkrebs

In einer Studie bei Blasenkrebs wurde bei 3 Patienten volle Remission während 6 Monate beobachtet (113, 137). 

Biochemische Untersuchungen haben ergeben, dass Ukrain dabei auf günstige Weise den Aminosäurenstoffwechsel beeinflusst (156).

Malignes Melanom

Die erste Publikation über die Anwendung von UKRAIN bei malignem Melanom beschreibt das Erreichen voller Remission bei einer Patientin mit Lungenmetastasen (91).

Eine lang andauernde Remission (mehr als 10 Jahre ohne Rezidiv) wurde bei einem Patienten mit malignem nodulärem Melanom nach der Behandlung mit NSC 631570 beobachtet. Zu Beginn der Therapie mit Ukrain waren bereits Lebermetastasen vorhanden und Melanin wurde im Urin ausgeschieden (92).

Um die Wirkung von NSC 631570 alleine und in Kombination mit den so genannten Pathogen-assoziierten Molekülen (PAM) auf den Zellzyklus und die Induzierung der Apoptose in den murinen Melanomzellen zu vergleichen, wurden zwei Melanomzelllinien MM-4 und MM-4M2 mit verschiedenen biologischen Eigenschaften (Zellteilungsrate, hematogene Metastasierung, Empfindlichkeit zur TNF-induzierten Apoptose) verwendet. Die Induktion der Apoptose und Zellenviabilität wurden mittels Trypanblautest, DNA-Gelelektrophorese, Durchflusszytometrie und nach morphologischen Kriterien beurteilt. Die Zellzyklusverteilung der Tumorzellen wurde mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Die Behandlung mit NSC 631570 bewirkte die Apoptose in den beiden Zelllinien auf dosis-abhängige Weise. Jedoch war die Melanomzelllinie mit der stärker ausgeprägten Metastasierung mehr empfindlich. Kombinierte Anwendung von NSC 631570 und PAM war aber mehr wirksam gegen die Zelllinie mit dem niedrigeren Metastasierungspotential (261).

Gehirntumore

UKRAIN wird erfolgreich auch in der Behandlung von Gehirntumoren angewendet (101, 102).

In einem systematischen Übersichtsartikel über die bis jetzt durchgeführten klinischen Studien mit NSC 631570 stellen die Forscher der Universities of Exeter & Plymouth fest, dass die Daten aus den randomisierten klinischen Studien auf einen Potential von NSC 631570 als Krebsmittel hindeuten (238).

Bösartige gynäkologische Tumore

Bereits früher wurde über erfolgreiche Anwendung von UKRAIN bei Eierstockkrebs berichtet (97). Auch in den Testversuchen von National Cancer Institute (Bethesda, Maryland, USA) war NSC 631570 toxisch gegen alle getesteten Eierstockkrebszelllinien (190). Andere Autoren berichteten auch von guten Ergebnissen bei der Behandlung von Zervixkarzinomen (27, 96).

Anreicherung von NSC 631570 im Tumorgewebe nachgewiesen durch Autofluoreszenz

Die selektive Wirkung von UKRAIN auf Krebszellen wurde auch mittels seiner Autofluoreszenz im UV-Licht bestätigt (4). Zum ersten Mal wurde diese Eigenschaft von UKRAIN beim 13. Internationalen Kongress für Chemotherapie in Wien im Jahre 1983 präsentiert. In dieser Arbeit wurde durch Autofluoreszenz im UV-Licht nachgewiesen, dass sich UKRAIN selektiv in Krebszellen anreichert. Die Anreicherung von Ukrain in den Krebszellen hängt mit der Wirksamkeit des Präparates zusammen. Mit dem Ausscheiden des Präparates aus dem Körper lässt auch die Intensität der Fluoreszenz nach (1).
Gleichzeitig wurden bei diesem Kongress erste Berichte über erfolgreiche Anwendung des Präparates in der Behandlung von Krebspatienten im Endstadium präsentiert, bei welchen alle Möglichkeiten der Standardtherapie bereits ausgeschöpft waren. Trotz der tristen Prognose hat UKRAIN bei einem Teil der Patienten eine volle Remission bewirkt und einige von ihnen leben bis heute.

In ultraviolettem Licht fluoresziert UKRAIN im gelblich-grünen Bereich des Spektrums. Die Exzitationsfrequenzen liegen im Bereich von 220 bis 490 nm. Die Spektralbreite der Fluoreszenz liegt zwischen 410 und 665 nm (4).

Dünnschicht-Chromatographie-Platte mit Tropfen von UKRAIN unter UV-Licht: Auf der linken Seite ist UKRAIN in einer Konzentration von 10 mg/ml in dest. Wasser zu sehen, danach eine Reihe von Lösungen mit einem Faktor von jeweils 10 (1 mg/ml; 0.1 mg/ml,…).

Patientin N.E. in normalem Licht, weiblich, 82 Jahre alt. 1½ Jahre Anamnese über multiple und exulzerierende Basaliome in dem Gebiet zwischen Wange und Nase.

Dieselbe Patientin unter UV-Licht bei 254 nm drei Minuten nach der ersten intramuskulären Injektion von 5 ml UKRAIN Starke Fluoreszenz der Tumore und des umgebenden Gewebes ist sichtbar. Eine UKRAIN-Injektion, die nach einer Woche gegeben wurde, ergab nur schwache Fluoreszenz. Eine beträchtliche Rückbildung der Tumoren wurde auch beobachtet.