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Brief an St. Anna Kinderspital

St. Anna Kinderspital
z. H. Herrn
Prof. Dr. Georg Mann
Kinderspitalgasse 6
1090 Wien

Wien, am 13. Jänner 2010

Sehr geehrter Herr Professor,

nachdem ich in den Medien auf Ihren Spendenaufruf aufmerksam geworden bin, will ich ihn unterstützen und meinen Beitrag dazu leisten. Zu diesem Zweck habe ich Ihnen 2 Vorschläge unterbreitet, aus welchen Sie frei wählen können: eine Geldspende oder das Präparat Ukrain für die Behandlung von 11 austherapierten Kindern. Das Präparat ist wirksam gegen Krebs und absolut sicher in der Anwendung. Der therapeutische Index von Ukrain ist 1250, was ungewöhnlich hoch für ein Krebsmittel ist und seine gute Verträglichkeit erklärt (therapeutischer Index ist Verhältnis toxischer Dosis zu therapeutischer und spiegelt die Sicherheit eines Arzneimittels wider). Therapeutischer Index von den konventionellen zytostatischen Präparaten liegt im Bereich 1,4-1,8 und darum kann ihre Überdosierung fatale Folgen haben. Trotzdem kann ich gut verstehen, dass die Wahl von diesen zwei Möglichkeiten für Sie schwer sein kann. Um Ihnen dies zu erleichtern, erlaube ich mir, hier die Beispiele der Behandlung von Kindern mit Ukrain zu präsentieren.

In einer Studie bekamen 38 Kinder mit rezidivierenden Lungen- oder Bronchienerkrankungen im Alter von 3 bis 14 Jahren das Präparat Ukrain in der Gesamtdosis 35 mg. Die Studie wurde vom Staatlichen Komitee für Pharmakologie des Ukrainischen Gesundheitsministeriums und der lokalen Ethikkommission genehmigt. Die Studie hat eine günstige immunmodulierende Wirkung von Ukrain bestätigt.

Am Institut für klinische Immunologie und Allergologie der O. Bohomolets Nationalen Medizinischen Universität (Kiew, Ukraine) wurde eine weitere Studie mit 40 Kindern im Alter 7-18 Jahre mit rezidivierenden Atemwegeerkrankungen durchgeführt, welche Ukrain in Gesamtdosis 20 mg bekamen. Auch diese Studie zeigte eine günstige immunmodulierende Wirkung von Ukrain. 

Von 203 austherapierten Patienten, welche im Rahmen einer kontrollierten Studie in Deutschland behandelt wurden, waren 14 Kinder. Sie bekamen das Präparat in der Dosierung 0,3 mg/kg KG 3mal pro Woche für 3 Wochen. Nach der Behandlung wurde die Remission bei 80,3% der Patienten festgestellt.

In Deutschland hat Dr. Burkhard Aschhoff sieben an Ewing Sarkom erkrankte Kinder mit Ukrain behandelt, die Ergebnisse sind im o.g. Artikel kurz dargestellt. Über eine Patientin hat er in einer gesonderten Publikation ausführlich berichtet. Auch hier wurde mit Ukrain eine volle Remission erreicht. Die damalige 10-jährige Patientin lebt bis heute und ist 20 Jahre alt.
Ukrain wurde auch bei Astrozytom bei einem 8-jährigen Mädchen mit Erfolg angewendet.
Wie wirkungsvoll dieses Mittel bei Kindern eingesetzt werden kann, beweist die Tatsache, dass damit nicht nur an Krebs Erkrankten geholfen werden konnte, sondern auch Kindern mit angeborenen Krankheiten, welche bis heute offiziell als nicht heilbar gelten. So wurde die 13-jährige Marianna Katic, die an tuberöser Sklerose litt als hoffnungsloser Fall nach Hause geschickt und 1996 mit UKRAIN behandelt. Frau Katic ist jetzt 27 Jahre alt und hat einen gesunden Sohn zur Welt gebracht. Auch der dreijährige Stefan Dan, der an einer generalisierten Lymphangiomatose litt wurde als austherapiert nach Hause entlassen. Dank UKRAIN konnte Stefan nunmehr seinen 18. Geburtstag feiern, wie Sie sich an Hand der beiliegenden Unterlagen überzeugen können. Ebenso konnte zwei Kindern mit Diagnose Xeroderma pigmentosum mit UKRAIN geholfen werden. Vor dem Beginn der Therapie mit Ukrain wurden beim Patienten D.B. mehr als 50 Hautoperationen durchgeführt. Jetzt hat er Führerschein bekommen und fährt Auto.
Bei dem zweiten Patienten S.S., geboren 1996, wurde im Alter von 10 Monaten Xeroderma pigmentosum diagnostiziert. Bis zum Alter von 3 Jahren hat sich die Zahl von Xeroderma-Läsionen deutlich vergrößert. Im Mai 2002 wurde Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom) im Nasenbereich diagnostiziert, T4NXM0. Die Diagnose wurde histologisch verifiziert. Im Zeitraum Mai-Juli 2002 wurden 3 Chemotherapie-Zyklen (Cyclophosphamid, Vinkristin, Vinblastin) durchgeführt. Die Behandlung war erfolglos, die Tumore sind gewachsen. Bei der Untersuchung im April 2004 wurde malignes Melanom im Nasenbereich mit der Invasion in die Knorpelstrukturen und Deformation der Nase, Größe 3x3 cm, diagnostiziert. Am 20. Mai wurde die Therapie mit Ukrain eingeleitet, 5 mg intravenös zweimal pro Woche, bis zur Gesamtdosis 85 mg. Ein Monat nach der letzten Ukrain-Injektion ist eine volle Tumorregression mit Bindegeweberestitution ohne chirurgischen Eingriff zu verzeichnen. Die Situation mit Xeroderma-Läsionen hat sich überall am Körper verbessert.

Das Präparat Ukrain ist selektiv toxisch gegen Krebszellen, was seine sehr gute klinische Verträglichkeit erklärt. In der nachfolgenden Tabelle sind exemplarisch Studien vorgestellt, welche der selektiven Wirkung von Ukrain gewidmet sind.

 



Publikationen, welche der selektiven Wirkung von Ukrain gewidmet sind

Nr.

Datum

Autor

Zeitschrift

Mechanism

Methoden

Verwendete

bösartige

Zelllinien

gutartige

Dosis von Ukrain

1

1976 (1983)

Brüller (38)

Drugs

Sauerstoffverbrauch

Vermessen des Sauerstoffverbrauchs

Ehrlich mouse ascites tumor cells

Guinea pig liver homogenate

0,3125 mg/ml

2

1990

NCI

Brief, Website

Hemmung der Proliferation

Cell growth, GI50, TGI, LC50

60 Zelllinien, 8 wichtige menschliche bösartige Tumore: Hirntumor, Eierstockkrebs, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs, Leukämie und Melanom

 

5-50 mkg/ml

3

1991

Liepins (NCI) (12)

Recent Advances in Chemotherapy

 

Cell growth, GI50, TGI, LC50

HIV-infizierte CEM-Leukämiezellen

 

5-50 mkg/ml

4

1992

Hohenwarter (36)

Drugs

Aufnahme

Cell growth inhibition, fluorescence microscopy

menschliches Osteosarkom und Melanom

normale endotheliale Zellen

20-50 mkg/ml

5

1996

Liepins

Drugs

Aufnahme, bimodal programmed cell death

Cell morphology, cell membrane permeability, cellular DNA content

K562 leukemie

 

0,78-100 mkg/ml

6

1998 März 28-April 1

Panzer

Proceedings of the AACR

Metaphasenblock, anomale Chromosomverteilung, Apoptose

Spectrophotometrical analysis of DNA content, flow cytometry, cell morphology, cell cycle phases

menschliche Zervixkarzinomzellen HeLa, Plattenepithelkarzinom WHCO5

normale Pferdelungenzelllinie

Bis 50 mkg/ml

7

2000 Mai

Ramadani

Chirurgisches Forum 2000

Apoptose, Zellzyklusphasen

Cell cycle analysis
Proliferation assay
Western blotting
Giemsa staining with following mitose sub-phase analysis
Fluorescence immunostaining
In-vitro polymerisation of monomeric tubulin

Pankreaskatzinomzell-linien AsPC1, BxPC3, MiaPaCa2, Jurkat und THP-1

Leukozyten

0,1 mkg/ml
1 mkg/ml
10 mkg/ml
100 mkg/ml

8

2000

Roubevskaya

Anticancer Research

Cyclin A, B1, CDK1, CDK2

Flow cytometric cell cycle analysis
Gel electrophoretic analysis of DNA
Western blotting

Human epidermoid cancer cell lines A431, ME180

Primäre menschliche Keratinozyten

0 µM
3,5 µM
7 µM
17 µM
35 µM

9

2000 Juni-Juli

Panzer

Cancer Letters

Inhibierung der Tubulinpolymerisation (-)

Cell growth studies
Indirect immunofluorescence
Flow cytometric cell cycle analysis
Tubulin polymerisation assay
Cell morphology

HeLa (human cervical carcinoma), WHCO5 (human squamous cancer);
Transformed cell lines Graham 293 (transformed human kidney), Vero (transformed African green monkey kidney)

Hs27 (human skin fibroblast), normal monkey kidney cells

12,5 µg/ml
50 µg/ml

10

2000

Roubevskaya

Drugs

Cyclin A, B1, CDK1, CDK2, p27, p53, Bcl-2, Bax

DNA flow cytometry
Western blotting

Human prostate cancer cell line LNCaP

 

3,5-17,5 µM

11

2001

Gansauge

The Ulm Surgical School

Apoptose, Zellzyklusphasen, Tubulin

Cell cycle analysis
Proliferation assay
Western blotting
Giemsa staining with following mitose sub-phase analysis
Fluorescence immunostaining
In-vitro polymerisation of monomeric tubulin

Pankreaskatzinomzell-linien AsPC1, BxPC3, MiaPaCa2, Panc1 und Capan 1

 

0,1 mkg/ml
1 mkg/ml
10 mkg/ml
100 mkg/ml

12

2002

Cordes

Int J Radiat Biol

Zellzyklusphasen, TP53, p21

Kombiniert mit Bestrahlung
Cell growth
Flow cytometry
Protein extraction with spectral photometry (TP53)
Western blotting
Flow cytometric analysis of apoptosis by annexin-V staining

Human cancer cells:MDA-MB-231 (breast), PA-TU-8902 (pancreas), CCL-221 (colorectal), U-138MG (glioblastoma)

Human fibroblasts HSF1, HSF2 (skin), CCD32-LU (lung)

0,1-50 µg/ml

13

2005

Habermehl

BMC Cancer

Apoptose, Mitochondrien, Caspasen

Cytotoxicity assay
Apoptosis by fluorescent microscopy
Determination of mitochondrial transmembrane potential
Determination of caspase activation

Jurkat A3 T-lymphoma, caspase-9 DN expressing Jurkat cells, caspase-8 and FADD-negative cells, CD95/TRAIL-resistant Jurkat A3 cells, Bcl-2 overexpressing Jurkat cells, cFLIP-L expressing Jurkat cells, Jurkat J16 cells, Jurkat Vector cells

 

5 µg/ml
10 µg/ml
50 µg/ml

14

2006

Mendoza

Cancer Biology & Therapy

Apoptose (intrinsic pathway), Mitochondrien, Caspasen

Cellular viability, nuclear staining
Western blotting
Gene reporter analysis

HeLa Zellen in verschiedenen Modifikationen: HeKB, HeKS32, HeBcl3, HeNFR and HeIKK, colon cancer SW480,
Human renal carcinoma HEK293, human osteosarcoma MG-63

Human fibroblasts hTERT

5 µg/ml
10 µg/ml
20 µg/ml
30 µg/ml
50 µg/ml

15

2010

Funel

Journal of the Pancreas

Aufnahme

Cytotoxity detection
Uptake by fluorescence

Primary pancreatic cancer cell lines

Fibroblasts derived from PDAC, immortalized epithelial ductal pancreatic cell line HNPE

10 µM

 

Nur in einem Fall konnten die Autoren die selektive Wirkung von Ukrain nicht beobachten. Diese Gruppe hat widersprüchliche Ergebnisse geliefert, denn in der früheren Arbeit haben die Forscher die selektive Wirkung von Ukrain bestätigt. Alle anderen Forschungsgruppen haben die selektive Wirkung von Ukrain bestätigt, auch mit den ähnlichen Zelllinien.
Eine kurze Analyse dieser Publikation wurde von anderen Wissenschaftern gemacht, welche sich auch mit Ukrain beschäftigten.

Die kostbare Zeit vergeht und somit gehen auch letzten Heilungschancen für jedes nach Hause geschickte Kind verloren. Darum werden Sie unsere Aufdringlichkeit verstehen.

Da die Öffentlichkeit ein Recht hat, darüber informiert zu werden, erlaube ich mir, auch meinen heutigen Brief sowie endlich Ihre geschätzte Antwort im Internet zu veröffentlichen.

 

Mit freundlichen Grüssen,
Dr. W. Nowicky

 

Analyse der Publikation

„Ukrain TM, a semisynthetic Chelidonium majus alkaloid derivative, acts by inhibition of tubulin polymerization in normal and malignant cell lines”
A. Panzer, E. Hamel, A.M. Joubert, P.C. Bianchi, J.C. Seegers, Cancer Letters, 60 (2000) 149-157

Obwohl diese Publikation wirklich interessante Einsichte gebracht hat, ist sie nicht frei von einigen methodischen Mangeln.
Die Auswahl der Zelllinien war nicht ideal. Keine passende normale Zelllinie wurde im Experiment verwendet – bei der in der 1998 Studie verwendeten Zelllinie der Pferdelunge hat Ukrain auch in der höchsten Konzentration keine toxische Effekte bewirkt.
Andererseits, die transformierte Affennierenzelllinie Vero ist kein gutes Model für das Testen eines Antikrebsmittels. Genexpressionprofile unterscheiden sich bei Krebszellen und transformierten Zellen. Die Färbung mit Haematoxylin-Eosin eignet sich nur beschränkt für die Zellphasenanalyse und erlaubt keine schlüssige Folgerungen. Die Autoren haben aber noch was wichtigeres übersehen. Aus den Grafiken der Flüssigkeitszytometrie ist klar zu sehen, dass sich die Zellen nach der Behandlung mit Ukrain nicht nur in der mitotischen Phase einreichen – ein beträchtlicher Teil unterläuft Apoptose: der Verschiebung nach links, in die <1n DNA-Zone deutet auf die DNA-Degradation hin. Das ist insbesondere für die Linie HELA nach der 48 Stunden Inkubation bei 12,5 mkg/ml gilt, und etwas weniger – bei der Linie WHCO5. Somit ist wahrscheinlich, dass die betroffenen (oder die meisten) Zellen absterben. Die arretierten Zellen in anderen Linien werden vielleicht auch sterben, nicht unbedingt in derselben M-Phase, aber wenn sie im nexten Zyklus zur Phase G0/1 kommen, auch wenn Ukrain im Medium nicht mehr vorhanden ist. Daher sollte die Diskussion in eine etwas andere Richtung gehen. Natürlich sollten die Konzentration und die Dauer der Inkubation so optimiert werden, dass 100% der Krebszellen absterben, dies kann aber von der Linie bzw. Gewebe bzw. Patient abhängig sein. Das Beispiel mit HeLa-Zellen ist wirklich gut, leider haben die Autoren es nicht richtig interpretiert – es ging nicht um die mitotische Arretierung sondern um Apoptose. Der Dosisbereich könnte mehr stufenartig verteilt werden, besonders um den Punkt, wo die Akkumulierung in G2M-Phase beginnt (10-12 mkg/ml). Außerdem, so hohe Dosen wie 50 mkg/ml werden in vivo nie verabreicht, daher war ihre Anwendung in dieser Studie nicht sehr sinnvoll. Als Schlußfolgerung kann festgehalten werden, dass die methodischen Mängel sowie nicht einwandfreie Interpretation der Daten den Wert der Studie etwas herabsetzen. Die Tatsache, dass die Wirkung des Präparates reversibel ist, sollte ehe positiv gewertet werden. Um in der Sache Klarheit zu schaffen, der Experiment sollte mit derselben Zelllinien wiederholt werden – natürlich alle Kommentare berücksichtigt.

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